Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a ad 7

Dodanie anty-CD28 w hodowlach stymulowanych TT nie hamowało odpowiedzi proliferacyjnej lub wydzielania cytokiny do antygenu, co sugeruje, że reaktywacja komórek T pamięci nie zależy od costimulation CD28. U pacjentów z cukrzycą typu odpowiedź na GAD65 ma cechy podobne do odpowiedzi na TT. Badania wykazały, że CTLA-4 ma ujemną funkcję regulatorową w aktywacji komórek T. CTLA-4 wiąże się z cząsteczkami B7 z większym powinowactwem niż CD28. Wykazano, że rozpuszczalne mAb anty-CTLA-4, jak również jego fragmenty F (ab .), zwiększają proliferację limfocytów T w odpowiedziach mieszanych limfocytów myszy (37), podczas gdy blokowanie oddziaływania CTLA-4 / B7 prowadzi do wzmocnienie aktywacji limfocytów T. Inne badania wykazały, że sieciowanie CTLA-4 po ligacji CD3 i CD28 silnie hamuje proliferację i produkcję IL-2 (42). Leczenie in vivo myszy anty-CTLA-4 zwiększało klonalną ekspansję specyficznych wobec antygenu komórek T po immunizacji (43) i zwiększonej odporności przeciwnowotworowej. Podobnie u myszy, które miały przerwanie genu CTLA-4, rozwinęło się zaburzenie limfoproliferacyjne prowadzące do masywnej infiltracji limfocytów różnych narządów i przedwczesnej śmierci (44). Co więcej, polimorfizmy w genie CTLA-4 są powiązane z wystąpieniem cukrzycy (45, 46). W związku z tym interesujące było zbadanie, czy u pacjentów z cukrzycą stwierdzono zaburzenia czynnościowe w sygnalizacji CTLA-4. Dlatego hodowaliśmy PBMC z GAD65 w obecności CTLA-4 F (ab.) Ab. Odpowiedź na GAD65 nie uległa zmianie lub nieznacznie wzrosła po dodaniu fragmentów anty-CTLA-4F (ab.) Do hodowli i nie było różnic w odpowiedziach pacjentów w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Dane te sugerują, że blokowanie sygnalizacji CTLA-4 może nie leżeć u podstaw dysregulacji immunologicznej w cukrzycy typu w obecności funkcjonalnych interakcji B7 / CD28. W kilku badaniach próbowano ustalić, czy B7-1 i B7-2 mają nadmiarowe role w regulacji aktywacji komórek T lub czy mogą dostarczać różne sygnały niezbędne do funkcjonowania komórek T. Chociaż B7-1 i B7-2 wiążą się z CD28 i CTLA-4, cząsteczki te mogą pośredniczyć w różnych funkcjach, ponieważ istnieją różnice w ich dystrybucji, kinetyce i ekspresji po aktywacji komórek (24, 47). Powinowactwo cząsteczek B7 i ich oddziaływanie z CD28 lub CTLA-4 znacznie się różnią; B7-1 wiąże CTLA-4 z najwyższym powinowactwem, B7-2 wiąże CD28 z najniższym powinowactwem, a B7-1-CD28 i B7-2-CTLA-4 wiąże się z powinowactwem pośrednim. U myszy B7-2 ulega konstytutywnej ekspresji na komórkach B, komórkach dendrytycznych i makrofagach i ulega regulacji w ciągu kilku godzin, podczas gdy B7-1 jest nieobecny w komórkach spoczynkowych i jest indukowany 3. 4 dni po aktywacji. Co ciekawe, ostatnio zaobserwowaliśmy ekspresję B7-1 na około 29% komórek B u ludzi (48). Te obserwacje łącznie sugerują, że B7-2 jest niezbędny do początkowej kostymulacji komórek T, podczas gdy interakcja B7-1-CD28 odgrywa rolę w przedłużonej aktywacji limfocytów T. Przeprowadzono wiele badań na modelach zwierzęcych, aby zbadać funkcjonalny efekt in vivo blokady B7. MAb anty-B7-2 hamowało wystąpienie cukrzycy u myszy NOD przy podawaniu przed lub w momencie wystąpienia zapalenia trzustki, chociaż jego działanie było mniej wyraźne niż IgG CTLA-4 i nie zapobiegało występowaniu zapalenia trzustki. Przeciwnie, leczenie myszy NOD mAb anty-B7-1 spowodowało ostrzejszy naciek i szybki początek choroby. W naszych badaniach ocenialiśmy rolę wiązania B7-1 i B7-2 receptorów CD28 / CTLA-4 na APC prezentujących antygen GAD. Podobnie do myszy NOD, mAb anty-B7-1 nie były w stanie zahamować odpowiedzi komórek T na GAD65, podczas gdy mAb anty-B7-2 silnie zmniejszała proliferację komórek T i wydzielanie cytokin u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane te dostarczają pierwszego ludzkiego in vitro korelacji u pacjentów z cukrzycą typu z mysim modelem NOD w odniesieniu do krytycznej roli cząsteczek kostymulujących B7 w chorobie. Biorąc pod uwagę różnice, które obserwowaliśmy między blokiem B7-1 a blokiem B7-2, interesujące było zbadanie dalszych specyficznych oddziaływań B7-1 i B7-2 z ich receptorami, CD28 i CTLA-4. Proliferacja komórek T i wydzielanie cytokin w odpowiedzi na GAD65 były hamowane przez kombinację anty-B7-1 z mAb anty-CD28, podczas gdy zastosowanie anty-B7-1 i anty-CTLA-4 razem zwiększały proliferację i cytokinę. odpowiedzi. Przeciwnie, kombinacja mAb anty-B7-2 i mAb anty-CTLA-4 silnie hamowała odpowiedź komórek T GAD65, podczas gdy blokada kostna B7-2 i CD28 indukowała jedynie niewielki spadek odpowiedzi GAD
[patrz też: przecier pomidorowy kalorie, damian znaczenie imienia, domowe sposoby na zapalenie oskrzeli ]
[patrz też: środki czystości i kosmetyki sprawdzian, jaką mam kartę graficzną, spolszczenie do skyrim legendary edition ]