Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a

Insulino-zależna cukrzyca typu jest chorobą autoimmunologiczną, w której pośredniczą limfocyty T rozpoznające antygeny komórek wysp trzustkowych. Dekarboksylaza 65 kwasu glutaminowego (GAD65) wydaje się być ważnym autoantygenem w chorobie. Jednak limfocyty T od obu pacjentów z cukrzycą typu i zdrowymi osobnikami energicznie proliferują w odpowiedzi na stymulację GAD65 ex vivo, prowadząc nas do postulowania, że krytycznym wydarzeniem w wystąpieniu ludzkiej cukrzycy jest aktywacja autoreaktywnych limfocytów T. W związku z tym zbadaliśmy, czy komórki T reagujące na GAD65 u pacjentów z cukrzycą funkcjonowały jako wcześniej aktywowane komórki T pamięci, nie wymagając już drugiego, kosztownego sygnału do ekspansji klonalnej. Stwierdziliśmy, że u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1, komórki T reagujące na GAD65 były uderzająco mniej zależne od kostymulacji CD28 i B7-1, aby wejść w cykl komórkowy i proliferować niż komórki równoważne pochodzące ze zdrowych kontroli. Postawiliśmy hipotezę, że te autoreaktywne komórki T zostały aktywowane in vivo i zróżnicowały się w komórki pamięci, co sugeruje patogenną rolę w cukrzycy typu 1. Ponadto zaobserwowaliśmy różne efekty z selektywną blokadą cząsteczek B7-1 lub B7-2; Wydaje się, że B7-1 dostarcza sygnał negatywny poprzez angażowanie CTLA-4, podczas gdy wiązanie B7-2 CD28 zwiększa szybkość proliferacji komórek T i wydzielanie cytokin. Wprowadzenie Typ 1a lub cukrzyca insulinozależna (IDDM) jest wynikiem postępującego autoimmunologicznego niszczenia wytwarzania insuliny przez komórki T. komórki w wysepkach trzustkowych Langherans (1). Insulitis składający się z nacieku komórek jednojądrzastych obserwuje się w wysepkach trzustkowych w momencie wystąpienia choroby (2, 3). Rola autoreaktywnych limfocytów T w patogenezie IDDM została zasugerowana przez wpływ leków immunosupresyjnych w opóźnianiu początku choroby (4, 5) i przeniesieniu choroby przez przeszczepienie szpiku kostnego pacjenta z cukrzycą na immunosupresyjnego pacjenta bez cukrzycy ( 6). Co więcej, limfocyty T od myszy ze spontanicznym początkiem autoimmunizacyjnej cukrzycy, myszy z nieokreśloną cukrzycą (NOD), mogą przenosić chorobę do zdrowych noworodków myszy, a zarówno limfocyty T CD4 jak i CD8 są wymagane do wystąpienia choroby (7). Tak więc, zapalna autoimmunologiczna patogeneza została silnie zaangażowana w patogenezę choroby. Podczas gdy kilka. autoantygeny komórkowe zostały włączone w wyzwalanie autoimmunizacji wysepek, eksperymenty w modelu NOD przewidują, że z powodu rozprzestrzeniania się epitopu w stanach zapalnych trzustki pacjenci w momencie wystąpienia choroby będą wykazywać odpowiedzi autoimmunologiczne na wiele antygenów komórek wyspowych (8). Spośród nich GAD65 wydaje się być wysoce antygenowy zarówno u ludzi jak i myszy NOD, ponieważ odpowiedzi proliferacyjne na antygen można łatwo zmierzyć u zdrowych osobników bez choroby autoimmunologicznej (9. 11). Na przykład, podczas gdy wykrywalne odpowiedzi limfocytów T można zmierzyć w stosunku do insuliny i proinsuliny u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu (12, 13), można wykryć znacząco antygen GAD, o znacznej wysokiej odpowiedzi, mierzonej przez inkorporację tymidyny (14). . Jednak odpowiedź na GAD jest podobna u pacjentów z IDDM i u zdrowych osób, przy użyciu testów mierzących odpowiedzi komórek T niezależne od stanu funkcjonalnego komórki T. Jest to bardzo podobne do odpowiedzi na inny antygen zamaskowany narządem, zasadowe białko mieliny, w którym odpowiedzi limfocytów T na ten antygen, określone za pomocą testów proliferacji, są takie same dla pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i normalnych kontroli (15, 16). . Zatem autoreaktywne komórki T można znaleźć w krążeniu normalnych osobników bez choroby autoimmunologicznej. Opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na zwierzęcych modelach autoimmunizacji, można postulować, że aktywacja autoreaktywnych komórek T, najprawdopodobniej przez krzyżowo reaktywne antygeny drobnoustrojowe u genetycznie podatnego gospodarza, jest krytycznym wydarzeniem prowadzącym do autoimmunologicznego zniszczenia. komórki (17). Optymalna aktywacja naiwnych komórek T wymaga dwóch sygnałów (18. 20). W pierwszym pośredniczy receptor receptora komórek T (TCR) rozpoznający antygen związany z MHC, a w drugim pośredniczą sygnały kostymulacyjne zapewniane przez oddziaływanie CD28 na komórki T z cząsteczkami rodziny B7 (B7-1 / CD80 i B7-2 / CD86) na komórkach prezentujących antygen (APC) (21. 25). Jeśli nie dostarczono drugiego sygnału kostymulującego przez szlak CD28 / B7, komórki T wchodzą w stan swoistej antygenowo niereaktywności lub anergii (26, 27). W przeciwieństwie do tego, komórki pamięciowe lub startowe są znacznie mniej zależne od drugiego, kosztownego sygnału i mogą się rozmnażać z samym zaangażowaniem TCR (28). Wykazano, że blokowanie sygnałów kostymulacyjnych dostarczanych przez szlak CD28 / CTLA-4 / B7 może wpływać na rozwój cukrzycy u myszy NOD
[więcej w: szamponetka joanna kolory, techniki autoprezentacji, dawca szpiku na czym polega ]
[patrz też: sprawdzian pochodne węglowodorów, pod mocnym aniołem cda, skyrim spolszczenie napisów ]