Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130

Skuteczne leczenie pewnych stanów autoimmunologicznych za pomocą humanizowanego przeciwciała anty-IL-6 receptora IL-6 (IL-6R) tocilizumab uwydatniło kliniczne znaczenie cytokin, które sygnalizują poprzez podjednostkę a-receptora glikoproteiny 130 (gp130). W tym przeglądzie zbadaliśmy, w jaki sposób sygnalizacja gp130 kontroluje postęp choroby i bada, dlaczego IL-6 odgrywa szczególną rolę wśród tych cytokin jako regulator stanu zapalnego. Zwrócona zostanie uwaga na rolę rozpuszczalnego IL-6R, a my zapewnimy perspektywę klinicznej blokady aktywności IL-6 w autoimmunizacji, zapaleniu i raku. Wprowadzenie Zapalenie nie jest chorobą, ale jest konsekwencją choroby i stanowi ochronę organizmu przed infekcją lub urazem. Skuteczność reakcji zapalnej zapewnia pomyślne ustąpienie choroby i stanowi część normalnego procesu gojenia. Regulacja tej odpowiedzi jest sterowana centralnie za pomocą komunikacji sterowanej przez cytokiny, która reguluje zarówno odporność wrodzoną, jak i adaptacyjną. W bardziej postępowych przewlekłych chorobach zapalnych naturalny przebieg stanu zapalnego zostaje utracony, powodując progresję choroby zamiast ochrony. Skuteczne leczenie stanów zapalnych za pomocą środków biologicznych blokujących aktywność cytokin wskazuje, że niezrównoważone odpowiedzi prozapalne i przeciwzapalne cytokiny przyczyniają się do indukcji autoimmunizacji, przewlekłego stanu zapalnego i związanego z tym uszkodzenia tkanki (1, 2). Chociaż leki te przyniosły znaczną korzyść kliniczną, musimy jeszcze w pełni zrozumieć, w jaki sposób sieć cytokin ulega zniekształceniu, aby napędzać przewlekłe zapalenie, a nie kompetentną obronę gospodarza (2). Modele przedkliniczne podkreślały udział licznych cytokin w patologii różnych chorób zapalnych i nowotworów. W konsekwencji, cytokiny stały się głównymi celami terapeutycznymi dla interwencji klinicznej. Na przykład mAbs, które są ukierunkowane na TNF-a są obecnie standardowym leczeniem u pacjentów z przewlekłym zapalnym zapaleniem stawów, a alternatywne terapie, których celem są inne cytokiny, pojawiają się również w rutynowej praktyce klinicznej (1, 2). Środki te działają poprzez bezpośrednie nakierowanie na cytokinę lub poprzez hamowanie wiązania cytokin z ich specyficznymi receptorami na powierzchni komórek. Pod tym względem są one zaprojektowane tak, aby zapobiegać przekazywaniu sygnałów przez cytokiny w komórkach. Ten fundamentalny sposób działania również pobudził odnowę pod względem możliwości blokowania pewnych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych cytokin za pomocą drobnocząsteczkowych inhibitorów. Wyzwanie polega na zidentyfikowaniu, która cytokina lub cząsteczka sygnalizacyjna stanowi najbardziej odpowiedni cel interwencji dla konkretnej grupy pacjentów. W związku z tym kandydaci na leki muszą blokować wystarczająco dużą liczbę patologicznych procesów związanych z chorobą, ale powinni także zapewniać minimalny wpływ na kwestie bezpieczeństwa, takie jak występowanie zakażeń, ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i nowotwory złośliwe. Frontline terapie dla przewlekłego zapaleniaBiologie, w tym anty-TNF-a środki (np. neutralizujące przeciwciała anty-TNF-a infliksymab, adalimumab, golimumab i certolizumab lub rozpuszczalne białko fuzyjne TNF-R2 Fc-etanercept) są szeroko stosowanymi lekami, które zmniejszają stan zapalny. Sukces kliniczny tych środków doprowadził do dużego zainteresowania badawczego kontrolą TNF-a. przetwarzanie i sygnalizacja (1). Mniej uwagi poświęcono cytokinom, które sygnalizują szlak JAK / STAT (3). Jednakże cytokiny, które sygnalizują tą drogą (np. IFN-a, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-15, IL-23) są coraz bardziej związane z patogenezą przewlekłych chorób zapalnych i raka (2 , 4). Obecnie pojawiają się biole, które celują w te cytokiny (np. Blokada IL-6R przez tocilizumab), a selektywne inhibitory drobnocząsteczkowego JAK (np. Tofacitinib, ruksolitynib) również wykazują korzystną skuteczność IIa fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (5. 8). Wraz ze wzrostem liczby interwencji biologicznych na arenie klinicznej coraz ważniejsze staje się zrozumienie, w jaki sposób specyficzne szlaki cytokinowe wchodzą w interakcje z procesem zapalnym, aby wpłynąć na wynik choroby. Stanowi to poważne wyzwanie zarówno dla naukowców podstawowych, jak i klinicznych. W całym przeglądzie ocenimy zalety kierowania cytokin, które sygnalizują poprzez uniwersalną podjednostkę receptora . przenoszącego sygnał dla wszystkich cytokin związanych z IL-6, glikoproteiny 130 (gp130). Zaangażowanie cytokin związanych z gp130 w homeostazie i chorobie gp130 (znanej również jako CD130) ulega ekspresji w prawie wszystkich narządach, w tym w sercu, nerkach, śledzionie, wątrobie, płucach, łożysku i mózgu, oraz ukierunkowanej delecji genu gp130 u myszy. powoduje śmiertelność embrionów w dniu 12.5 (9)
[więcej w: materiały i tworzywa pochodzenia naturalnego sprawdzian odpowiedzi, witamina c lewoskrętna w proszku, pod mocnym aniołem cda ]
[przypisy: materiały i tworzywa pochodzenia naturalnego sprawdzian odpowiedzi, sprawdzian pochodne węglowodorów, pod mocnym aniołem cda ]