Funkcjonalna ekspresja zmutowanego nabłonka pseudohypoaldosteronizmu typu I na kanale Na + pozbawionym regionu tworzącego pory jego podjednostka ad 6

Stosując przeciwciało anty-szczurze. ENaC, byliśmy w stanie wydajnie immunoprecypitować zarówno podjednostki szczurze jak i ludzkie. ENaC. Ten eksperyment wykazał wydajną translację obu zmutowanych białek. Co ważne, nie wykryto dowodów znaczącego odczytu transkrypcyjnego kodonu stop (rysunek 5a). Read more „Funkcjonalna ekspresja zmutowanego nabłonka pseudohypoaldosteronizmu typu I na kanale Na + pozbawionym regionu tworzącego pory jego podjednostka ad 6”

Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a ad 6

Tę samą tendencję zaobserwowano, gdy komórki T były stymulowane antygenem przypominającym TT w dwóch badanych grupach. Wyniki te potwierdziły wcześniejsze badania wskazujące, że ekspresja CTLA-4 po aktywacji komórek T jest odpowiedzialna za dostarczenie sygnału ujemnego, a jego interakcja z ligandami z rodziny B7 powoduje obniżenie odpowiedzi limfocytów T. Proliferacja komórek T jest regulowana przez różne oddziaływania CD28 / CTLA-4 i B7-1 / B7-2. Rola wiązania B7-1 i B7-2 CD28 i CTLA-4 w regulacji odpowiedzi immunologicznej nie jest dobrze zdefiniowana. Ponieważ blokada B7-2 hamowała odpowiedzi zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i u zdrowych osób w każdym stężeniu antygenu, zbadaliśmy wpływ blokowania receptorów CD28 lub CTLA-4 w kombinacji z B7-1 lub B7-2 u pięciu pacjentów z cukrzyca typu i pięć normalnych osób z grupy kontrolnej. Read more „Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a ad 6”

Poczynając od matki i matki przekazywać stymulujące białko G podjednostka nokautów wywołuje przeciwny wpływ na metabolizm energetyczny ad 8

Kilka receptorów sprzężonych z białkiem G (np. Melanokortyna 4, hormon koncentrujący melaninę i receptory serotoniny 2c już zaangażowano w regulację homeostazy energii. Przerwanie alternatywnych produktów Gnas może również odgrywać rolę w rozregulowaniu metabolizmu energetycznego. NESP55 jest specyficznym dla matki produktem genowym Gnas, eksprymowanym głównie w rdzeniu nadnerczy i mózgu (16, 17). Jednakże, NESP55 prawdopodobnie nie odgrywa roli w fenotypie m / / +, ponieważ insercja eksonu 2 nie zakłóca regionu kodującego NESP55, a wstępne wyniki sugerują, że ekspresja mRNA NESP55 w nerkach jest nienaruszona u myszy m / / (S Yu i LS Weinstein, niepublikowane dane). Read more „Poczynając od matki i matki przekazywać stymulujące białko G podjednostka nokautów wywołuje przeciwny wpływ na metabolizm energetyczny ad 8”

Nowa rola inhibitora kinazy zależnej od cykliny p27Kip1 w stymulowanym przez angiotensynę IIp rozkurczu komórek mięśni gładkich naczyń ad 7

Następnie testowaliśmy rolę p27Kip1 w pośredniczeniu w hipertrofii komórkowej, stosując podejście zysku / funkcji / utraty funkcji. Nadekspresja p27Kip1 umożliwiła konwersję odpowiedzi VSMC na stymulację surowicy z hiperplazji na hipertrofię. Odwrotnie, leczenie antysensownym ODN p27Kip1 powodowało progresję cyklu komórkowego w VSMCs pozbawionych surowicy w sposób specyficzny dla sekwencji. Ponadto, w obecności antysensownego ODN p27Kip1, ale nie kontrolującego ODN, Ang II zwiększał przerost komórkowy, co sugeruje, że odpowiedź VSMC na Ang II jest regulowana przez poziom białka / aktywności p27Kip1. Wyniki tego badania sugerują, że inhibitor Cdk p27Kip1 odgrywa kluczową rolę w określaniu fazy G1 w kierunku przerostu komórkowego lub hiperplazji. Read more „Nowa rola inhibitora kinazy zależnej od cykliny p27Kip1 w stymulowanym przez angiotensynę IIp rozkurczu komórek mięśni gładkich naczyń ad 7”

Metylowana selekcja in vivo i chemoprotekcja alogenicznych komórek macierzystych w modelu zwierzęcym ad 7

Żadne wcześniejsze badanie na dużych zwierzętach lub ludziach według naszej wiedzy nie osiągnęło podobnie wysokiego poziomu stabilnej modyfikacji komórek macierzystych, a przedstawione tu poziomy oznaczania genów in vivo byłyby lecznicze dla większości chorób genetycznych wpływających na układ krwiotwórczy. Jako protokół, który pozwala na intensyfikację dawki w leczeniu nowotworów złośliwych, zaproponowano działanie chroniące krew mielopochodnych terapii genowej lekooporności (32). Wyrównanie komórek macierzystych niezmodyfikowanymi autologicznymi komórkami CD34, które były stosowane w leczeniu nowotworów niehematopoetycznych, pozwala tylko na jednorazową eskalację dawki, strategię, która dla wielu guzów litych nie przełożyła się na poprawę wyników klinicznych (33). W przeciwieństwie do tego, terapia genowa lekooporności pozwoliłaby na powtarzane, ściśle rozmieszczone podawanie agresywnych dawek chemioterapii, omijając ograniczenia narzucane przez mielosupresję. W tym kontekście ważne jest, aby zauważyć, że ostatnio w przypadku raka piersi bardziej agresywny schemat dawkowania poprawia wyniki kliniczne (34). Read more „Metylowana selekcja in vivo i chemoprotekcja alogenicznych komórek macierzystych w modelu zwierzęcym ad 7”

Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130 ad 7

Te wyniki sugerują, że podczas przewlekłego postępu choroby transkryptaż IL-6 głównie napędza prozapalne działania IL-6. Jednakże ważne jest, aby zauważyć, że IL-6 reguluje również pewne odpowiedzi przeciwzapalne, w tym rozdzielczość wrodzonych odpowiedzi immunologicznych i kontrolę regulatorów cytokin, takich jak rozpuszczalny receptor TNF p55 i antagonista receptora IL-1 (71, 119). ). Regulacja tych czynności może mieć ważne implikacje w kontrolowaniu obrony przeciwdrobnoustrojowej gospodarza i związanej z zapaleniem odporności na nowotwór (31, 71, 102). Wyzwaniem będzie ustalenie, czy sgp130Fc oferuje prawdziwą kliniczną przewagę nad bardziej standardowymi terapiami mAb przeciw IL-6 lub IL-6R. Read more „Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130 ad 7”

Grupa podobna do rodnika hydroksylowego utlenia białka ściany tętnicy małpy cynomolgus we wczesnej cukrzycowej chorobie naczyniowej ad 6

Aby określić, czy hiperglikemia sprzyja utlenianiu białka in vivo, ocenialiśmy związek między kontrolą glikemii (mierzoną jako hemoglobina glikowana w surowicy) a poziomem produktów utleniania aminokwasów w tkance aortalnej, porównując kontrolne i leczone STZ małpy cynomolgus (Figura 4). Analiza regresji liniowej wykazała silną korelację między poziomami hemoglobiny glikowanej i poziomami zarówno orto-tyrozyny, jak i meta-tyrozyny (r2 = 0,9 i 0,8 odpowiednio, oba P <0,001). Istniała granica istotnej korelacji z poziomami o, o-dityrozyny (r2 = 0,3; P = 0,07). W przeciwieństwie do tego, nie było korelacji między poziomami hemoglobiny glikowanej a poziomem 3-nitrotyrozyny. Te obserwacje potwierdzają hipotezę, że hiperglikemia sprzyja tworzeniu orto-tyrozyny i meta-tyrozyny w ścianie tętnic i sugeruje, że zarówno glukoza, jak i inne szlaki przyczyniają się do tworzenia o, o-dityrozyny. Read more „Grupa podobna do rodnika hydroksylowego utlenia białka ściany tętnicy małpy cynomolgus we wczesnej cukrzycowej chorobie naczyniowej ad 6”

Kluczowa rola tiolowych przeciwutleniaczy w utracie masy niedoboru estrogenu ad 6

Dlatego przetestowaliśmy efekty 17-. estradiol na tiolowym układzie antyoksydacyjnym w komórkach osteoblastycznych i osteoklastycznych. Stwierdziliśmy, że na inkubację w 17-. Nie miała wpływu ani reduktaza glutationowa, ani całkowity glutation. estradiol (patrz Tabela 1). Read more „Kluczowa rola tiolowych przeciwutleniaczy w utracie masy niedoboru estrogenu ad 6”

Podawanie in vivo lentiwirusowej szczepionki jest ukierunkowane na DC i indukuje skuteczne odpowiedzi limfocytów T CD8 + ad 7

Istnieją jednak dowody na to, że szczepienie przeciwnowotworowe może indukować specyficzne odpowiedzi przeciwnowotworowe limfocytów T, a nawet regresję nowotworu. W przytłaczającej większości przypadków regresje te były jedynie przejściowe, co sugeruje, że indukowane odpowiedzi komórek T mogą nie być wystarczająco silne i wystarczające (32). Na podstawie tych obserwacji istnieje możliwość, że zoptymalizowany protokół szczepienia może prowadzić do silniejszych i leczących odpowiedzi przeciwnowotworowych limfocytów T. W tym celu ocenialiśmy wektor lentiwirusowy jako nową kandydującą szczepionkę przeciwko komórkom T. Lentiwent trzeciej generacji został wybrany ze względu na jego zaawansowany profil bezpieczeństwa, umożliwiający jego podawanie in vivo oraz z powodu przypuszczalnej nieobecności wcześniej istniejącej odporności przeciwwstrząsowej u ludzi. Read more „Podawanie in vivo lentiwirusowej szczepionki jest ukierunkowane na DC i indukuje skuteczne odpowiedzi limfocytów T CD8 + ad 7”

Utrata alleli leży u podstaw segmentowej choroby Haileya-Haileya, zapewniając molekularne potwierdzenie nowej koncepcji genetycznej ad 6

Po przepłukaniu 70% etanolem, pocięto je na kawałki i inkubowano przez noc w 4 ° C w 2 uncji / ml roztworu dyspazy (GIBCO BRL, Invitrogen Corp.). W drugim etapie inkubowano je w 37 ° C przez 2 dodatkowe godziny. Następnie naskórek został usunięty ze skóry właściwej i inkubowany przez 30 minut w temperaturze 37 ° C w 5 ml trypsyny / EDTA (PAA Laboratories GmbH). Po zatrzymaniu trawienia enzymatycznego przez dodanie 5 ml roztworu neutralizującego trypsynę (TNS, PAA Laboratories GmbH), zawiesinę komórek odwirowano przez 10 minut przy 250 g, a osad komórkowy ponownie zawieszono w suplementowanej pożywce wzrostowej keratynocytu (KGM; Clonetics). . Read more „Utrata alleli leży u podstaw segmentowej choroby Haileya-Haileya, zapewniając molekularne potwierdzenie nowej koncepcji genetycznej ad 6”