Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a

Insulino-zależna cukrzyca typu jest chorobą autoimmunologiczną, w której pośredniczą limfocyty T rozpoznające antygeny komórek wysp trzustkowych. Dekarboksylaza 65 kwasu glutaminowego (GAD65) wydaje się być ważnym autoantygenem w chorobie. Jednak limfocyty T od obu pacjentów z cukrzycą typu i zdrowymi osobnikami energicznie proliferują w odpowiedzi na stymulację GAD65 ex vivo, prowadząc nas do postulowania, że krytycznym wydarzeniem w wystąpieniu ludzkiej cukrzycy jest aktywacja autoreaktywnych limfocytów T. W związku z tym zbadaliśmy, czy komórki T reagujące na GAD65 u pacjentów z cukrzycą funkcjonowały jako wcześniej aktywowane komórki T pamięci, nie wymagając już drugiego, kosztownego sygnału do ekspansji klonalnej. Stwierdziliśmy, że u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1, komórki T reagujące na GAD65 były uderzająco mniej zależne od kostymulacji CD28 i B7-1, aby wejść w cykl komórkowy i proliferować niż komórki równoważne pochodzące ze zdrowych kontroli. Read more „Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a”

Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a ad 8

Dane te doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że istnieje preferencyjne zaangażowanie CTLA-4 w B7-1, a ich interakcja może działać w celu obniżenia odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy proliferacja komórek T i wytwarzanie cytokin jest regulowana w górę przez zaangażowanie CD28-B7-2. Dane te potwierdzają ostatnie badania przeprowadzone na zwierzęcym modelu przeszczepu, wykazujące, że blokada CTLA-4 lub B7-1 znacznie przyspieszyła odrzucenie alloprzeszczepu serca u przeszczepionych myszy z niedoborem CD28, podczas gdy blokada B7-2 przedłużała przeżycie przeszczepu, sugerując, że B7-1. jest dominującym ligandem dla mediowanej przez CTLA-4. regulacji w dół odpowiedzi alloimmunologicznej in vivo. W przeciwieństwie do B7-2 zapewnia pozytywny sygnał kostymulujący dla komórek T (49). Read more „Komórki T odpowiadające na GAD65 są aktywowane u pacjentów z cukrzycą autoimmunizacyjną typu 1a ad 8”

Nowa rola inhibitora kinazy zależnej od cykliny p27Kip1 w stymulowanym przez angiotensynę IIp rozkurczu komórek mięśni gładkich naczyń

Wykazano, że angiotensyna II (Ang II) stymuluje hipertrofię lub rozrost. Postulowaliśmy, że zróżnicowana odpowiedź komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) na Ang II jest zależna od inhibitora kinazy zależnej od cyklin (Cdk) p27Kip1, który jest obfity w spokojnych komórkach i spada po stymulacji surowicy. Traktowanie Ang (100 nM) nieaktywnych VSMC prowadziło do zwiększenia regulacji białek regulatorowych cyklu komórkowego: cykliny D1, Cdk2, jądrowego antygenu proliferacyjnego komórki i Cdk1. Poziom p27Kip1 był jednak wysoki, a aktywacja Cdk2 fazy G1 była hamowana, ponieważ komórki ulegały przerostowi. Nadekspresja cDNA p27Kip1 hamowała wbudowywanie stymulowanej surowicy [3H] tymidyny w porównaniu z komórkami transfekowanymi kontrolą. Read more „Nowa rola inhibitora kinazy zależnej od cykliny p27Kip1 w stymulowanym przez angiotensynę IIp rozkurczu komórek mięśni gładkich naczyń”

Metylowana selekcja in vivo i chemoprotekcja alogenicznych komórek macierzystych w modelu zwierzęcym

Kliniczne zastosowanie terapii genowej w chorobach genetycznych i złośliwych zostało ograniczone przez nieskuteczny transfer genów komórek macierzystych. Tutaj badaliśmy w klinicznie istotnym psim modelu, czy genetyczna chemoprotekcja pośredniczona przez mutanta enzymu naprawczego DNA metylotransferazy metyloguaninowej może ominąć to ograniczenie. Postawiliśmy hipotezę, że genetyczna chemoprotekcja może być również zastosowana do wzmocnienia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, a zatem oceniliśmy chemoprotekcję za pośrednictwem metylotaniny, w której pośredniczy chemioterapia w warunkach alogenicznych. Pokazujemy, że zmodyfikowane genetycznie komórki CD34 + mogą się wszczepiać nawet po całkowitym napromieniowaniu całego ciała niskim napromienianiem. Pokazujemy również, że leczenie lekami cytotoksycznymi powodowało znaczny i utrzymujący się wzrost wielokrotnych komórek repopulacyjnych zmodyfikowanych genowo. Read more „Metylowana selekcja in vivo i chemoprotekcja alogenicznych komórek macierzystych w modelu zwierzęcym”

Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130

Skuteczne leczenie pewnych stanów autoimmunologicznych za pomocą humanizowanego przeciwciała anty-IL-6 receptora IL-6 (IL-6R) tocilizumab uwydatniło kliniczne znaczenie cytokin, które sygnalizują poprzez podjednostkę a-receptora glikoproteiny 130 (gp130). W tym przeglądzie zbadaliśmy, w jaki sposób sygnalizacja gp130 kontroluje postęp choroby i bada, dlaczego IL-6 odgrywa szczególną rolę wśród tych cytokin jako regulator stanu zapalnego. Zwrócona zostanie uwaga na rolę rozpuszczalnego IL-6R, a my zapewnimy perspektywę klinicznej blokady aktywności IL-6 w autoimmunizacji, zapaleniu i raku. Wprowadzenie Zapalenie nie jest chorobą, ale jest konsekwencją choroby i stanowi ochronę organizmu przed infekcją lub urazem. Skuteczność reakcji zapalnej zapewnia pomyślne ustąpienie choroby i stanowi część normalnego procesu gojenia. Read more „Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130”

Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130 ad 8

Na przykład, metaanaliza badania asocjacyjnego całego genomu europejskiej kohorty pacjentów zidentyfikowała siedem nowych loci ryzyka reumatoidalnego zapalenia stawów. Obejmowały one produkty genów związane z sygnalizacją / aktywnością STAT3 (IL6ST [GP130], SPRED2, CCR6), podczas gdy dodatkowy sugerujący allel ryzyka odnotowano w genie IL6R (125). Przyszłe badania będą jednak wymagały bardziej zintegrowanego spojrzenia na walidację wpływu funkcjonalnego tych loci ryzyka. W idealnym przypadku powinno to obejmować ich wpływ na progresję choroby i wyniki wtórne związane z interwencjami biologicznymi, takie jak profil lipidowy osocza, występowanie zakażeń, nastrój, zmęczenie i złośliwość (2). Podsumowując, interwencje skierowane przeciwko sygnalizacji IL-6 / gp130 stanowią doskonałe cele terapii. Read more „Strategie terapeutyczne klinicznego blokowania sygnalizacji IL-6 / gp130 ad 8”

Kluczowa rola tiolowych przeciwutleniaczy w utracie masy niedoboru estrogenu

Mechanizmy, dzięki którym estrogen zapobiega utracie masy kostnej, są niepewne. Gdzie indziej estrogen wywiera korzystne działania poprzez tłumienie reaktywnych form tlenu (ROS). ROS stymulują osteoklasty, komórki, które resorbują kości. Tak więc estrogen może zapobiegać utracie kości poprzez wzmocnienie obrony utleniacza w kości. Odkryliśmy, że glutation i tioredoksyna, główne antyoksydanty tiolowe, reduktazy glutationowe i tioredoksyny, enzymy odpowiedzialne za utrzymywanie ich w stanie zredukowanym, uległy znacznemu spadkowi w szpiku kostnym gryzoni po usunięciu jajników i szybko zostały znormalizowane przez egzogenne 17-. Read more „Kluczowa rola tiolowych przeciwutleniaczy w utracie masy niedoboru estrogenu”

Kluczowa rola tiolowych przeciwutleniaczy w utracie masy niedoboru estrogenu ad 8

Jeśli model jest prawidłowy, przewiduje nie tylko ubytek masy kostnej spowodowany niedoborem estrogenu, ale także przewiduje, że utrata kości obserwowana w innych sytuacjach, w których uwikłano ROS, takich jak starzenie się i stan zapalny, może być spowodowana przedłużającym się powiększaniem ROS sygnalizacja w komórkach kostnych. Tak więc, ROS wytwarzany przez tkankę zapalną w kości lub w jej sąsiedztwie może powodować utratę kości, która jest cechą chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów lub zapalenie przyzębia. Co więcej, ostatnio odnotowano osteoporozę w dwóch mysich modelach przedwczesnego starzenia się związanych z uszkodzeniem oksydacyjnym (48, 49), w którym osteopenię uważa się za konsekwencję uszkodzenia oksydacyjnego. Może się zdarzyć, że pozbawienie estrogenu, poprzez obniżenie poziomu tioli w tkankach, prowadzi do uszkodzeń oksydacyjnych i że to, zamiast modulowania sygnału, powoduje utratę kości. Alternatywnie, modulacja sygnału przez zwiększony stres oksydacyjny w tych modelach przedwczesnego starzenia może odpowiadać utracie kości. Read more „Kluczowa rola tiolowych przeciwutleniaczy w utracie masy niedoboru estrogenu ad 8”

Podawanie in vivo lentiwirusowej szczepionki jest ukierunkowane na DC i indukuje skuteczne odpowiedzi limfocytów T CD8 + ad 8

Oceniając zależność pomocniczą w modelach antygenów Cw3 i Melan-A / A2 / Kb, stwierdziliśmy, że te dwa modele różnią się zależnością od pomocy komórek T CD4 +. Podczas gdy przy Cw3 nie zaobserwowano znaczącej różnicy w odpowiedzi na to, czy komórki T CD4 + były obecne, czy nie, szczepienie lentiwektorem ELA26. Minigenu silnie zależało od obecności limfocytów T CD4 +. W tym drugim przypadku okazuje się, że epitop pomocniczy musiał być dostarczony przez marker GFP lub cząsteczkę wirusową, ponieważ wektor eksprymuje tylko antygen CTL z Melan-A. Możliwe wyjaśnienie rozbieżności w zależności od limfocytów T CD4 + może być dostarczone przez ostatnie dane pokazujące, że wysoka częstotliwość prekursorów CTL może zrekompensować pomoc CD4 (39, 40). Read more „Podawanie in vivo lentiwirusowej szczepionki jest ukierunkowane na DC i indukuje skuteczne odpowiedzi limfocytów T CD8 + ad 8”

Utrata alleli leży u podstaw segmentowej choroby Haileya-Haileya, zapewniając molekularne potwierdzenie nowej koncepcji genetycznej ad 8

Następnie obliczono stosunek ATP2C1 do FVIII w różnych próbkach. Biorąc pod uwagę lokalizację chromosomu X genu FVIII, ten stosunek pozwala na oszacowanie liczby kopii genu ATP2C1 na genom diploidalny w każdej analizowanej próbce. Zatem stosunek odzwierciedla obecność 2 kopii genu ATP2C1 na diploidalny zestaw chromosomów, a zatem dawka genów byłaby 2. Podziękowania. Jesteśmy wdzięczni pacjentowi i jej rodzinie za zainteresowanie i współpracę w tym badaniu. Read more „Utrata alleli leży u podstaw segmentowej choroby Haileya-Haileya, zapewniając molekularne potwierdzenie nowej koncepcji genetycznej ad 8”